Santo Stefano Quisquina è situato nell'entroterra agrigentino, ubicato ad un'altezza di 732 m s.l.m. È circondato dai monti Sicani, che fanno da corona al paese.

Il nome del comune deriva dal greco "στ?φανος" (pronuncia stèfanos), corona, in quanto coronato dai monti Sicani: fu deciso, così, di consacrare il paese a santo Stefano.

Quisquina, invece, è il nome della zona boschiva che circonda il comune: il nome deriva dal termine arabo "coschin", cioè oscurità, per via della fittezza dei suoi boschi. In passato il paese era chiamato dapprima "Santo Stefano di Melia" (attuale contrada del territorio di Castronovo di Sicilia), in seguito "Santo Stefano di Bivona" (per la notevole vicinanza con Bivona, antico ducato e capoluogo di distretto borbonico); il nome attuale, "Santo Stefano Quisquina", fu assunto definitivamente nel 1863.